———药物代谢性相互作用问题初探

　　眼下，病人同时服用四五种药物的情况司空见惯，谁也不觉得有
什么问题。殊不知不科学的多药并用常会给人带来致命的危险，而且，
更可怕的是这种危险往往是连医生都预料不到的。
　　这绝不是危言耸听。从1986年至1996年，世界卫生组织药物不良
反应协作中心仅第二代抗组织胺药造成的不良反应死亡报告，就多达
100多例，其发生机制就是药物的代谢性相互作用导致病人严重心律
失常。在这份包括了17个国家976例病例的报告中，造成心脏毒性反
应而死亡的药物依次为特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等。
为此，美国FDA已将特非那定撤出市场。列入禁用范围，其他国家不
是停用，就是改为处方药而限制使用。其余药物要求在说明书上提出
警告。
　　随着药学研究的步步深入，近来以往正常治疗中病人忽然莫名其
妙病情恶化或死亡之谜已被揭开。其中相当多的原因是药物代谢相互
作用所致。目前已知的有三唑仑与阿米替林、氟西汀与氯氮平、喷司
他丁与环磷酰胺等等。美国的一项研究表明，住院患者的严重药物不
良反应发生率为6.7％，致死性药物不良反应发生率为0.32％，因药
物相互作用的致死率已排名住院患者死亡原因的第四至第五位。
　　随着人们对药物代谢性相互作用带来的不良后果认识的加深，这
一问题也越来越引起医学界的重视。近20年内，美国FDA已先后将已
批准上市的13种新药从市场上撤出，1998年一年之内即撤出5种。难
道是因为FDA当年对它们的审批不严格吗？不是。对这些新药审评时
间最长的是75个月，二期临床观察病例最少的是340例，最多的是500
0例。促使FDA下决心将这些耗费了大量人力、物力、财力才得以上市
的新药撤出的原因是：未曾预料的，以后陆续出现的严重药物代谢性
相互作用。而这时，这些药最少的已在60万人群中使用，最多的使用
人群已多达700多万。很难准确统计，对他们健康造成的损害有多大。

　　药物代谢性相互作用产生的不良反应，与药物本身的毒副反应不
同，它是与其他药物并用时而间接发生的。药物的相互作用一般可发
生在进入人体后的吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相
互作用的发生率最高，临床意义最大。很多人都清楚，药物代谢最主
要的场所是肝脏，由它完成药物经人体吸收后的灭活解毒功能，而完
成这一生物转化过程离不开肝内的多种酶，其中最重要的是细胞色素
P450混合功能氧化酶。这种酶的介导使用占代谢性相互作用的96％，
因此，它也被称为“药酶”。
　　然而，药酶的多少与质量可受遗传、年龄、体质、营养、疾病、
烟酒等多种因素的影响，尤其是药物能显著影响药酶的活性，使其或
增强，或抑制。由于药酶的遗传多态性，药物代谢也存在着种族和个
体的差异，尤其是药酶中的CYP2C19和CYP2D6。有的人属于药酶的快
代谢型（EM），有的属于慢代谢型（PM），一般来说，EM影响药效的
全面发挥，PM可使药物在体内蓄积而易发生不良反应，如此时再服用
了抑制药酶的药物，后果则更为严重。在日本，20％的人是CYP2C19的
慢代谢型，而白种人则只占7％，因此治疗溃疡的洛塞克由于被CYP2C
19代谢，而此药的PM与EM血药峰值浓度相差7倍，所以日本人发生不良
反应的较多，如此时再服用了氟伏沙明等抑制CYP2D6的药物，中毒则
在所难免。
　　罗氏药厂1992年研制成功美贝拉地尔，FDA经过3400例临床观察
和15个月的审评，于1997年批准上市。很快，该药因其疗效好、不良
反应少而迅速在34个国家畅销。不到1年，服用者达60万人。但是，1
1个月后，该药即被FDA和罗氏药厂撤出市场，原因是它是强效药酶抑
制剂，可使同时服用的30多种心血管药物代谢受抑而产生毒性。
　　现已发现，不仅是药物可导致代谢性相互作用不良反应，某些日
常饮料、矫味剂也可酿成恶果。1994年，国外发现葡萄柚汁（又称胡
柚汁）可增加非洛地平的生物利用度，以后又发现它可使环孢素、咪
达唑仑等20多种药物代谢受阻，从而发生不良反应。
　　迄今为止，有临床报告证实可产生严重药物代谢性相互作用的药
物已有近百种，一方面它给病人的生命安全造成新的威胁，另一方面
也为如何科学用药提出了新的课题。能否防范于未然，做到事前预报
呢？可以说用体外实验的方法，在很多情况下是能够成功地预测或评
估体内发生的药物代谢相互作用的。从1998年开始，美国FDA要求申
报新药要尽量提供体外药物相互作用的研究资料，从而大大减少了药
物上市后因严重相互作用而被淘汰出局的巨大风险，更重要的是保证
了病人的用药安全。
　　我国目前也有一些药学工作者开始关注药物代谢性相互作用的研
究。在前不久结束的中国药师周报告会上，海军总医院孙忠实教授和
北京协和医院朱珠副研究员发表了药物代谢性相互作用的论文，立刻
引起了与会者的极大兴趣。药物代谢性相互使用问题目前在我国还未
引起足够重视，此类研究相对滞后，临床医师和药师都缺乏相关的知
识，新药审批也没有这方面的实验要求，由此引发的不良反应时有发
生，潜在的危险则时时威胁着病人。因此，正像孙忠实教授所呼吁的
那样，应尽快把药物代谢性相互作用研究提上议事日程，管理部门、
医师、药师都应即刻行动起来，或未雨绸缪，或亡羊补牢，千方百计
保证病人的用药安全。

刘燕玲  (2000.07.14)