攻克肥胖 半数以上2型糖尿病可治愈
第二军医大学长海医院内分泌科 邹大进
肥胖已成为2型糖尿病发病和病情恶化的主要驱动因素,因此糖尿病的防治离不开对肥胖的研究。去年ADA第65届年会,肥胖研究成果成为人们关注的热点。今年第66届年会上报告的肥胖研究的某些成果更是令人瞩目。在5天的会议内容中涉及肥胖的内容十分丰富,如糖皮质激素——连接应激和胰岛素抵抗(IR)的纽带,异位脂肪沉积的毒性作用,多囊卵巢综合征(PCOS)与肥胖,炎症、肥胖和胰岛素抵抗,炎症的代谢后果,内生大麻素——肥胖治疗的潜在靶点,行为、药物和手术治疗肥胖比较,运动改善IR的机制,脂肪细胞的生成与转化,葡萄糖和能量平衡中枢的调节,糖尿病和肥胖治疗的激素新靶点,味觉受体在肥胖发病中的作用,儿童和青少年肥胖流行病学和治疗现状,线粒体功能不全对IR是因是果?IR的代谢代偿机制和处理,“糖尿肥胖症”的治疗前沿,脂质异常和β细胞,以及脂肪细胞因子等。
肥胖引发胰岛素抵抗的机制逐渐阐明
TOLL样受体4(TLR4)是TLR的受体亚型,受非细菌物质激活(如饱和脂肪酸可激活TLR4)。一旦TLR信号通路被激活,细胞内炎症通路均上调,如JNK、KKB/LKBα/NFκB,进而诱导胰岛素抵抗,故TLR4是炎症与代谢信号通路的交叉点。动物实验如果使TLR4失去激活功能并给予高脂饮食,能使大鼠肥胖减轻、胰岛素敏感性增加、糖耐量改善、胰岛素诱发的胰岛素受体底物1(IRS-1)和AKT磷酸化增加。因此TLR4在肥胖诱发的胰岛素抵抗中起重要作用,是一个潜在的治疗靶点。
Hotamishigil医师指出,人类免疫系统与营养有很大关系,适度营养使机体处于免疫平衡,过度营养使免疫激活,营养不良则致免疫抑制。游离脂肪酸(FFA)可使TLR2表达增加,用TLR2抗体可缓解FFA诱发的IL-6下降,TLR2拮抗剂可恢复胰岛素的信号转导。FFA似乎越来越类似于激素样的信号分子,调节糖代谢的平衡。
硫辛酸合酶(Lasy)是线粒体中合成内源性硫辛酸的关键酶。db/db鼠中Lasy表达明显下降,炎症因素、肿瘤坏死因子(TNF)α、高糖、等可使其肌肉中的Lasy表达下降2~4倍。Lasy在肥胖者中表达下降,导致线粒体功能不全,炎症因子表达增加和引发胰岛素抵抗。
肥胖发病的分子新靶点
1. 味觉受体 是人类喜食甜食和食欲增加的重要控制点,其对脂肪摄入极其敏感,有望成为控制肥胖的靶点。
2. 肠道激素 胰高血糖素样肽-1(GLP-1),多肽YY(PYY)和抑胃多肽(GIP),均是能量代谢控制通路中的重要靶点,肥胖者GLP-1、PYY、GIP的信号减弱是引发肥胖的重要基础。
3. 大麻素受体(CBR1)
大麻素可通过CBR1导致食欲过盛,饮食增多的行为。CBR1基因剔除小鼠的体重和脂肪分别减少了24%和60%,即使在肥胖饮食条件下也不会肥胖,也不会出现胰岛素抵抗。
4. 肠抑素
脂肪摄取适量刺激肠抑素分泌,后者作用于中枢肠抑素受体,选择性使脂肪摄入下降,脂肪消化减少,并促进脂肪酸氧化。肥胖者肠抑素减少,肠抑素信号减弱。
肥胖的药物联合治疗
过去的联合治疗是指饮食、运动、药物、手术等的协同联合治疗。药物的联合治疗是指多种不同作用靶点的药物联合治疗,以取得更好的疗效。
普兰林肽(pramlintide)联合瘦素和多肽YY
普兰林肽为胰淀素的类似物,单独应用时仅使体重下降3.7%,体重下降超过5%者占31%。单用瘦素降体重不明显,如两者联合应用,则使体重下降7.8%,食欲显著下降,此减轻体重主要是脂肪特异减少。如果用上述两药再加上多肽YY(PYY)三联治疗,可使体重下降高达16%,而且副作用少,这已接近手术治疗的疗效。
利莫那班联合奥利司他
单用利莫那班使体重下降8.6%,同时使脂联素明显升高,胰岛素水平下降,糖化血红蛋白下降0.7%;联合奥利司他治疗,体重下降可达14.6%,并使脂联素更进一步升高。
胃减容术——减肥同时治愈糖尿病
极度肥胖伴2型糖尿病患者在胃减容术6天后就有胰岛素抵抗的改善,其显现早于体重减轻。术后2周患者血糖即明显降低并恢复正常,此与手术使胃肠-胰岛轴改变有关。
Ghrelin是主要在胃分泌的促进摄食作用的脑肠肽,术后Ghrelin分泌减少可使摄入食量减少,葡萄糖的利用增强,从而减轻体重,改善血糖。
GLP-1作为一种厌食信号肽,调节摄食与体重,尚能增加β细胞数量,抑制β细胞凋亡,有学者发现肥胖患者术后GLP-1显著升高。
多肽YY属于后肠激素,有厌食效应,可促进葡萄糖的利用。胃减容术后肥胖患者的多肽YY明显升高。因此严重肥胖伴糖尿病患者考虑手术治疗是治愈2型糖尿病的重要途径,其机制除体重减轻外,改变胃肠激素的分泌亦起重要作用。
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