乳腺癌治疗研究进展

北京大学第一医院外科     王东民

     在今年的ASCO会议上,有关乳腺癌方面的基础和临床研究内容丰富,也具有一定的深度。其中重点仍然在乳腺癌的化疗、靶向治疗与内分泌治疗领域。一些重要临床试验结果在本次会议上发布,这为我们能够从更深层面认识和治疗乳腺癌提供了帮助,现就与临床有关的部分内容总结如下,供同道参考。

    化 疗

     随着乳腺癌化疗研究的不断深入,如何能对病人进行有选择的个体化治疗是化疗面临的最迫切问题,权衡疗效与不良反应也至关重要。在对化疗疗效的判定上,仍应强调以生存率作为疗效判定的金标准。

     1. 紫杉类与蒽环类的足量序贯化疗优于二者的联合化疗方案

     Crown等进行的国际多中心研究,比较了在腋淋巴结阳性乳腺癌病人中,紫杉类与蒽环类的足量序贯使用与联合使用的疗效。共对2887例病人进行了5年的随访。结果表明,含紫杉类方案在无病生存率方面显著优于不含紫杉类方案;蒽环类与紫杉类的足量序贯化疗优于二者的联合方案;且无严重的不良反应。对于阳性淋巴结≥4个的病人,疗效更显著。但在总生存率方面,含紫杉类方案并无明显优势。这是比较紫杉类与蒽环类两类药物并首次得出的足量序贯化疗优于二者联合化疗的试验。

     意大利Bianco报告了表柔比星→多西他赛→CMF(C环磷酰胺,M甲氨蝶呤,F 5-氟脲嘧啶)序贯治疗早期乳腺癌的多中心Ⅲ期临床试验。研究者将972例病人分为两组,A组接受表柔比星(120 mg/m2,q21d)→CMF(600/40/600 mg/m2,d1,8,q28d);B组接受表柔比星→多西他赛(100 mg/m2,d1,q21d)→CMF。平均中位随访时间53.6个月。在无病生存率和总生存率方面,含紫杉类方案HR分别为0.79(P=0.0576)和0.72(P=0.0797)。总生存率两组无统计学差异。B组除血液学毒性略有增加外,其他不良反应两组相似。

     上述两项试验进一步证实,加用紫杉类化疗能显著地提高对腋淋巴结阳性乳腺癌的疗效。紫杉类与蒽环类的足量序贯使用优于联合使用,不良反应虽略有增加,但能为患者所耐受。

     2. 加用曲妥珠单抗的联合化疗与单药化疗疗效相同

     Forbes报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验,在HER-2阳性的转移性乳腺癌病人中,比较了TCH(T 多西他赛,C 卡铂,H 曲妥珠单抗)与TH的疗效。该研究共纳入了263例病人,分为两组,分别给予T(100 mg/m2,q3w)和H(4 mg/kg,qw,化疗结束后6 mg/kg,q3w),8个疗程,或T(75 mg/m2,q3w)、C(AUC=6 mg/ml/min)和H,8个疗程。两组中位随访时间分别达27.5个月和27.8个月。结果显示,两组在无病进展时间(均超过10个月)、总生存时间(均超过40个月)和总有效率(达72%)方面相似,无统计学差异。不良反应均较轻。

     德国的一项前瞻性、随机、多中心Ⅲ期临床试验,比较了EP(E表柔比星,P紫杉醇)与XP(X卡培他滨)对转移性乳腺癌的疗效。两组总有效率和总生存率相似。不良反应除手足综合征和腹泻在XP组略有增加外,包括血液学毒性在内的其他毒性XP均少于EP组。这表明XP是进展期乳腺癌化疗的又一选择。

     3. TOPO Ⅱa 基因异常是乳腺癌预后的独立预测因子

     在丹麦一项随机试验中,962例病人被随机分为两组,分别接受CMF×9,q3w;或CEF×9,q3w。806例(84%)病人提取了组织标本,其中96%的病人检测了TOPO Ⅱa。结果发现,TOPOⅡa过表达、缺失者分别占12.0%和11.1%。TOPOⅡa过表达组无病生存HR为0.39(P=0.0017);TOPOⅡa缺失组为0.61(P=0.082)。TOPOⅡa异常和无病生存率(P=0.036)、总生存率(P=0.012)有密切关系,是一个独立预测因子。

     加拿大学者比较了在绝经前腋淋巴结阳性乳腺癌病人中,TOPOⅡa对CMF与CEF化疗疗效的预测价值。该研究共纳入710例病人,随机接受CMF或CEF方案化疗,并对447例(63%)乳腺癌标本进行了TOPOⅡa检测。结果为TOPOⅡa缺失、过表达和正常者分别占6.9%、11.9%和81.2%;5年无病生存率三者分别为48%、51%和61%;5年总生存率分别为55%、61%和75%。CEF组TOPOⅡa的状态与总生存率有密切关系。

     因此,TOPOⅡa是一个独立的乳腺癌预后的预测指标,TOPOⅡa异常是选择蒽环类药物化疗的指标之一。

    内分泌治疗

     在芳香化酶抑制剂初始使用5年的ATAC和BIG1-98随机试验结果公布后,今年会议又报告了芳香化酶抑制剂与他莫昔芬(三苯氧胺)序贯使用的国际多中心随机试验结果,表明芳香化酶抑制剂无论是在初始使用还是序贯使用均能获得无病生存率的优势,但在总生存率上的获益还有待进一步随访观察。

     1. 使用他莫昔芬后,序贯使用依西美坦,能显著提高无病生存率和总生存率

     Coombes报告了他们对37个国家4724例病人,平均随访55.7个月的结果。两组共发生808例次相关事件(包括复发转移、对侧乳腺癌、用药期间死亡),死亡483例。其中,依西美坦组发生354例次事件,死亡222例。他莫昔芬组发生454个事件,死亡261例。依西美坦组与他莫昔芬组相比,其校正的无病生存HR为0.74(P<0.0001);雌激素受体(ER)阳性或状态不明的亚组中,总生存HR为0.83(P=0.04)。两组在严重心血管事件发生方面,无显著差异,但他莫昔芬组发生血栓类和妇科疾患较多,骨关节疾患少于依西美坦组。结论为:在他莫昔芬使用2~3年后,序贯使用依西美坦2~3年能显著提高绝经后ER阳性乳腺癌病人的无病生存率,在总生存率上也有一定的优势,且严重不良反应较少见。

     芳香化酶抑制剂无论在初始使用、序贯使用、还是扩展使用中,与他莫昔芬相比均显示出无病生存率的优势,但在总生存率方面,还有待长期的随访观察。

     2. 对进展期乳腺癌采用“完全阻断雌激素”,疗效不优于单用芳香化酶抑制剂

     ATAC试验表明,阿那曲唑与他莫昔芬联合使用的疗效并不优于单用阿那曲唑。人们怀疑这可能与他莫昔芬的内源性雌激素作用,以及与阿那曲唑合用时,对阿那曲唑药代动力学的影响有关。针对这个问题, Goss等进行的国际多中心Ⅲ期临床试验,比较了阿他美坦(atamestane)+托瑞米芬(toremifene)与来曲唑对进展期乳腺癌的疗效。

     前者是一个非类固醇类第三代芳香化酶抑制剂加一个纯雌激素受体拮抗剂(不具有他莫昔芬的内源性类雌激素作用)。两药联合可以最大限度地阻断雌激素的来源。结果表明,两组在肿瘤中位进展时间和客观有效率方面均无明显差异。“完全阻断雌激素”疗法并不优于单用芳香化酶抑制剂。这是第一项有关芳香酶抑制剂联合雌激素受体拮抗剂与单用芳香化酶抑制剂的比较试验。

     上述试验表明,进一步阻断雌激素的来源并不能提高内分泌治疗效果。内分泌治疗的确切机制仍有待于进一步研究。

     3. 阿那曲唑不增加骨密度正常者骨质疏松症发生率

     ATAC研究组分析了两个单药组病人5年骨密度的变化情况。其中阿那曲唑组81例,他莫昔芬组86例,研究者分别对两组病人的椎骨和髋骨进行了1、2和 5年的双能X线的骨密度测定。结果表明,无论是髋骨还是椎骨,与他莫昔芬组相比,阿那曲唑组骨密度均有显著下降,分别为-7.4(P<0.0001)和-8.1(P<0.0001)。椎骨骨密度在第2~5年下降的幅度,明显小于阿那曲唑治疗初始的2年(P=0.0002),但这种情况在髋骨骨密度的测定中并未出现。阿那曲唑组中,在使用5年阿那曲唑后,无1例正常骨密度的病人(T>-1),发展为骨质疏松症(T<-2.5)。但有15%既往有骨质丢失的病人发展为骨质疏松症。在阿那曲唑组中,有50%病人在使用阿那曲唑5年后出现骨丢失。

     上述结果提示我们,对于初始阿那曲唑治疗的正常骨密度的病人,无需在开始时就使用双膦酸盐预防骨质疏松症,但仍应注意监测病人骨密度的变化。

    靶向治疗

     继去年ASCO会议之后,分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的新领域逐渐为人们所重视,新的药物、新的临床试验不断出现,这不仅丰富了乳腺癌的治疗理论与实践,也为21世纪的乳腺癌治疗指明了方向。

     1. 检测HER-2 ECD能够预测曲妥珠单抗靶向治疗的敏感性

     大量的研究表明,曲妥珠单抗对HER-2过表达的乳腺癌有效率仅有15%~24%。如何判断曲妥珠单抗治疗有效性是临床中的难题。多名国际学者发现,HER-2细胞外区域 (ECD)被ADAM金属蛋白酶裂解后,HER-2细胞内区域仍具有活性。而曲妥珠单抗能够显著地抑制HER-2 ECD裂解。通过检测307例病人在曲妥珠单抗使用前后血浆HER-2 ECD水平的变化,来预测曲妥珠单抗疗效。结果发现,血浆HER-2 ECD水平下降超过20%者,在治疗有效时间、疾病进展时间、总生存时间方面均获益明显。

     因此,监测血浆中HER-2 ECD水平,能有效预测曲妥珠单抗疗效。

     2. 用曲妥珠单抗1年,可提高病人无病生存率和总生存率

     HERA试验是一项国际多中心、前瞻性随机临床试验研究,它将手术和化疗结束后HER-2阳性乳腺癌病人随机分为三组,分别为曲妥珠单抗治疗 1年和2年及对照组(不用药)。结果显示,与对照组相比,曲妥珠单抗 1年组(1703例)校正后3年无病生存率HR为0.63(80.6%对74.0%,P<0.0001),总生存率的HR为0.63(92.4%对89.2%,P=0.0051)。

     对于使用2年曲妥珠单抗治疗组是否具有更好的疗效,还有待今后的随访观察。

     3. Lapatinib—— 一种新的EGFR靶向治疗药物

     Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂。在体外试验中,对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,lapatinib也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

     Spector报告了lapatinib单药(1500 mg/d)在难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类药物或复发)中的Ⅱ期临床结果。病人分为两组A组(ErbB-2过表达)和B组(ErbB-1表达,ErbB-2不表达)。A组使用lapatinib的部分缓解率达62%,B组仅为8.3%。毒性反应主要表现为Ⅰ/Ⅱ级皮肤和胃肠道反应。这表明,lapatinib疗效与HER-2过表达有密切关系。

     Lapatinib在治疗伴有脑转移的HER-2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中,39例病人既往均使用过曲妥珠单抗治疗,其中38例病人在全脑放射治疗后肿瘤进展,每天口服lapatinib 750 mg,Bid。2例病人达到部分缓解,5例病人稳定,其他20例病人获得至少一个部位缓解者达30%。

     综合上述两项试验,lapatinib是对HER-2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药,且能通过血脑屏障,对曲妥珠单抗耐药及脑转移的病人是又一新的选择。