维生素D在预防骨质疏松性骨折中的作用

    骨质疏松及其引起的骨折是老年人的常见病,他们越来越严重地威胁我国公众的健康,探索基于全民的骨质疏松性骨折的防治方案十分重要。近期的研究使我们对维生素D(VD)防治骨质疏松性骨折的作用有了新的认识。

    VD的生理作用

     皮肤合成和食物吸收是体内VD的两种主要来源,但随着年龄的增大,皮肤的合成能力和肠道的吸收能力均会下降。

     1. VD的主要生理作用

     ⑴ VD促进肠钙吸收:1,25(OH)2D₃可快速刺激钙由肠腔经肠黏膜细胞膜向细胞内的扩散;还可通过调控肠黏膜细胞内钙结合蛋白的表达,增加钙由胞浆向血循环中的转运。

     ⑵ VD对骨重建的影响:① 包括促进肠钙吸收,提高血钙浓度,促进骨骼矿化;② 经过成骨细胞促进骨形成,抑制成骨细胞凋亡;③ 促进破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞分化,促进骨吸收。

     ⑶ VD尚有许多骨骼外的作用,如皮肤和肌肉也是VD的重要靶器官,活性VD会直接影响肌细胞的成熟和功能。VD缺乏患者肌肉减弱,补充VD可增强肌力。

     2. VD制剂防治骨质疏松性骨折的可能机制

     VD缺乏和作用不足在老年性骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生中具有重要作用。

     老年性骨质疏松患者可能存在⑴ VD营养不足:户外活动减少,阳光照射不足,胃肠吸收减少,导致体内VD不足;⑵ 活性VD合成减少:老年人肾功能减退,使1,25(OH)₂D合成相对减少;⑶ 老年人1,25(OH)₂D抵抗:老年人肠黏膜细胞中VDR下降,引起1,25(OH)₂D相对抵抗;⑷ 老年人VD水平降低,肌力减弱,易于摔倒。

     因此,可以采用VD及其类似物防治骨质疏松和骨质疏松性骨折。

    VD对骨密度的影响

     美国健康和营养评价调查(HANES)Ⅲ的研究表明,血清25OHD水平降低与髋部骨密度降低相关。一些随机安慰剂对照研究表明,补充VD可减少骨丢失。Fuleihan研究了维生素D补充对青春期肌肉骨骼系统的影响,他们采用随机双盲对照研究观察VD补充对362名10~17岁儿童骨密度(BMD)和骨矿物质含量(BMC)的影响。服用VD 1400 IU/周,14000 IU/周或安慰剂1年。在女性组,补充VD组的髋部骨量增加11%~13%,而安慰剂组增加8%;VD治疗组的肌肉质量增加9%,而安慰剂组仅增加6%。而补充VD对男性组骨密度、骨量和肌肉容量无影响。补充VD对女性的作用优于男性可能与女性更易出现低VD状态有关。

     一项为期3年的安慰剂对照研究表明,与安慰剂组相比,老年男性和女性在补充钙剂和VD后,骨转换生化指标明显降低,腰椎、股骨颈和全身的骨密度显著增加。在停止补充钙剂和VD 2年后,骨转换指标回到补充前的水平,获得的骨量也逐渐丢失。该研究提示,长期连续补充钙剂和VD才能维持较低的骨转换率和保存骨量。

    VD对肌肉功能的影响

     严重VD缺乏的一个重要标志是肌无力,在补充VD后肌无力可得到纠正。肌组织中存在VD受体,刺激该受体可引起Ⅱ型肌肉纤维的面积增加。

     一些临床研究强调了VD和下肢活动能力的关系。在HANES Ⅲ研究中,60岁以上的男性与女性血清中25OHD水平较高者,步行速度较快,坐位起立的时间较短。在血清25OHD水平由极低水平增至50 nmol/L与这两项指标改善显著相关。当25OHD水平由50 nmol/L增加到94 nmol/L的正常值上限时,这两项指标继续改善。对年龄、种族、钙剂的摄入和体力活动等进行校正后,该结果没有改变。

     在一项短期干预研究中,给虚弱的老年人单次口服VD 30万 IU,6月后股四头肌肌力和下肢功能未见改善。相反,在另一项研究中,每日补充VD800 IU2个月后,平衡指数-身体摇摆度(一种摔倒危险的反指标)增加9%。还有一项研究表明,虚弱的老年妇女每日补充VD 800 IU,摔倒危险降低49%。后两项研究中的对照组和VD补充组均每天补充钙剂。

     总之,VD补充在维持老年人下肢肌肉功能上具有重要意义。

    VD对摔倒的影响

     约90%的老年人骨折与摔倒有关,原因包括服用镇静药,步态或平衡受干扰,视力减退,下肢活动不便或血清25OHD水平降低等。

     Bischoff-Ferrari等观察了补充VD3 和钙剂对65岁以上的176名男性和213名女性老年人跌倒的影响。补充VD3 700 IU和钙剂500 mg 3年,自由活动和活动较少老年妇女的跌倒减少[比值比(OR)=0.55],而男性未见减少(OR=0.92)。在所有人群中,维生素D₃⁺钙剂显著减少活动较少老人摔倒的次数(OR=0.54)。但钙作用在活动较少的女性中更明显(OR=0.34) ,男性则不显著(OR=0.89)。补充VD+钙剂3年可使活动较多的老年妇女跌倒危险降低45%,活动较少老年妇女跌倒危险降低46%。长期补充VD和钙剂可防止老年妇女的跌倒。

     近期的荟萃分析表明,VD缺乏是60岁以上老年男性及女性摔倒的危险因素。该分析包括5项VD的干预试验,1237名受试者被纳入分析。干预试验的剂量为VD₃每日400 IU和800 IU(2项研究),VD为阿法骨化醇和骨化三醇。

     荟萃分析显示,VD使摔倒危险降低22%(OR=0.78)。每预防1次摔倒需要治疗的人数为 15人,VD的每日最小有效剂量为400 IU (OR=0.91)。该研究提示,每日摄入VD大于 400 IU才能预防摔倒。

    VD对骨折的影响

     VD水平过低可能增加骨折危险,这是由于VD水平过低与低骨量、下肢活动能力减低及易于摔倒等相关。但是,VD对骨折发生率的影响证据并不多。有4项安慰剂对照研究观察了VD和钙剂补充对骨折发生率的影响。

     Chapuy 等发现,每日补充VD 800 IU和钙剂1200 mg, 可使需要护理的虚弱的老年妇女髋部和所有非椎体骨折率显著降低。一项针对可自由活动的老年法国妇女的研究也提示,补充VD可能对防止非椎体骨折有益。

     另有小样本研究表明,大于65以上女性和男性补充VD 700 IU 和枸橼酸钙500 mg 3年,非椎体骨折危险显著降低。相反,最近的一项研究表明,补充钙剂1000 mg和维生素 D3 800 IU不能降低骨折发生率。一种可能的解释是,后1项研究中补充后的血清平均 25OHD水平未能达到其他研究的水平,另外该项研究中受试者依从性较差。

     Wessex Fracture Prevention Trial研究了每年肌注VD₃对老年人骨折危险的影响。75~100岁的老年人每年肌注VD 30万 IU。与安慰剂相比,3年期间的髋部骨折相对危险为1.48,因此,每年肌注VD 30万 IU 对老年人骨折无预防作用。

     有4项研究观察了单用VD的作用,荷兰的1项研究表明,2600名男女受试者每日补充 VD 400 IU,其髋部骨折发生率无改变,接受护理、在家的虚弱老年女性的非椎体骨折发生率也无改变。 相反,久居在家的英格兰老年男性和女性每季度口服VD₃ 10万 IU(相当于833 IU/日)5年,其临床骨折危险显著降低。最近的RECORD试验显示,单独使用VD对骨折率无影响。总之,降低骨折危险的VD最低剂量为400 IU/日。

    理想的 25OHD水平和VD摄入

     目前尚无统一的理想的血清25OHD水平标准,多数学者认为,较高的25OHD水平可能利于骨骼健康。合适的25OHD水平应该为70~80 nmol/L。老年人达到该水平,可能需要补充较大量的VD,每日需要800~1600 IU。补充VD₃比补充VD₂的效果好,针对我国老年人群合理的VD剂量尚不清楚。所以,在补充VD、期望达到最大骨骼有益作用的同时,需要定期复查血钙及尿钙,防止VD中毒。

    结 论

     VD对骨骼健康至关重要,能增加肠道钙吸收,提高下肢活动能力,降低摔倒危险,进而防止骨折;需将血清25OHD维持在一个较高的水平才能有利于骨骼健康,老年人群每日至少需补充VD800 IU才能使血清25OHD 达到预期水平;补充活性VD3效果优于普通VD。在老年人群中普遍补充VD可能是一种低耗、安全的防治骨质疏松性骨折的手段,但是针对我国人群合理的VD补充剂量尚需探讨。

中国医学科学院北京协和医院     孟迅吾 夏维波