结直肠癌化疗研究进展

    结直肠癌的辅助化疗

     1. 24周与36周的5-FU辅助化疗疗效相当

     氟尿嘧啶仍然是治疗结直肠癌最重要的药物之一,Ⅲ期病人术后辅助化疗可降低术后复发风险。GERCOR研究组在大会上报告了5-FU/LV用于Dukes B2和C期结肠癌辅助治疗的5.9年随访结果。

     该项Ⅲ期临床研究比较 LV5FU2方案与每月5-FU/LV方案用于Dukes B2和C期结肠癌辅助治疗的结果。905例Dukes B2和C期结肠癌患者被随机分入标准的LV5FU2组或每月5-FU/LV组,治疗24周或36周。

     结果显示,两组的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)均为 67%和 80%,24周和36周化疗的DFS和OS也无显著差异。提示5-FU/LV术后辅助化疗24周即可。

     2. 单用卡培他滨进行辅助化疗

     X-ACT试验显示,对于可完全切除的DukesC期结肠癌患者,卡培他滨或5-FU/LV(梅奥方案)的辅助化疗疗效相似。今年的ASCO会议继续报告了X-ACT试验4.3年的随访结果,两组的DFS相当,而在无复发生存率(RFS)上,卡培他滨略优于Mayo方案。

     大多数与会专家都认为不应单独应用卡培他滨进行术后辅助化疗,而应采取有明确循证医学证据的奥沙利铂为主的联合方案进行辅助化疗,才能有效减少术后复发。梅奥医院Grothy还指出,因梅奥方案明显差于静脉持续滴注氟尿嘧啶方案,在辅助化疗中同样也不建议使用。

     3. 5-FU/LV+奥沙利铂降低复发危险

     今年,NSABP C-07研究继续报告了标准的每周推注5-FU/LV与5-FU/LV+奥沙利铂(FLOX)在结肠癌辅助化疗中的疗效。中位随访期为34个月的结果表明,每周推注5-FU/LV方案加入奥沙利铂,可显著提高Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌术后患者的3年DFS。

     由于已有证据显示,静脉持续滴注5-FU的疗效优于静脉推注,在本次会议上发表的MOSAIC研究采用LV5FU2和FOLFOX4进行结肠癌辅助化疗的结果特别引人注目。中位随访4年的结果显示,FOLFOX4治疗能显著降低Ⅱ期和Ⅲ期患者的复发危险,提高DFS。因此,FOLFOX4目前已成为早期结肠癌的标准辅助化疗方案。

     4. 联合伊立替康的辅助化疗疗效不确定

     虽然伊立替康在晚期结直肠癌一线治疗中的作用已经确认,但在辅助化疗方面的效果一直没有获得阳性结果。去年报道的CALGB89803试验表明,与FL组(5-FU/LV,Roswell Park方案)相比,推注的周方案IFL(伊立替康+5-FU/LV)没有显示出可使患者临床受益,因此不应在Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗中采用。

     今年报告的PETACC3研究和FNCLCC Accord02/FFCD9802研究采用5-FU滴注的方案,探讨伊立替康联合滴注的5-FU/LV与单用5-FU/LV在结肠癌患者辅助化疗中的作用。从目前的结果来看,仍无令人信服的结论。

     在PETACC3研究中,研究者对3278例结肠癌患者(Ⅱ期945例,Ⅲ期2333例)应用6个月5-FU/LV或5-FU/LV+伊立替康进行辅助化疗。

     中位随访期为32个月,Ⅲ期患者3年DFS无显著差异(LV5FU2+伊立替康组为62.9%,LV5FU2组为59.9%),LV5FU2+伊立替康组的3年RFS为65.1%,LV5FU2组为61.8%。

     辅助化疗对于Ⅲ期患者应更有意义,但该研究显示,对于Ⅲ期结肠癌患者,LV5FU2+伊立替康辅助治疗组与LV5FU2组的疗效无显著差异。如果将Ⅱ期和Ⅲ期患者放在一起进行统计,才达到显著性差异。该结果在会议上引起了与会专家的热烈讨论,即使是报告者本人也无法明确解释。因此,5-FU联合伊立替康的辅助治疗疗效还不能确定。

    

    晚期结直肠癌的治疗

     1. 奥沙利铂联合5-FU/LV或伊立替康的疗效比较

     奥沙利铂和伊立替康在晚期结直肠癌的作用已经基本肯定,DeGramont、 Giachetta、Grothey等的研究均已证实,奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/FA方案与5-FU/FA的疗效相比较,能够增加有效率,延长患者的无病生存期,提高PFS,改善生活质量。但是,几项研究均显示,在改善病人的总生存率上无显著性差异。

     本次会议报告了N9741研究的新结果。在该研究中,研究者探讨奥沙利铂或伊立替康联合5-FU/LA以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的疗效。分3种方案进行,即IFL方案(伊立替康+5-FU/LV)、FOLFOX4方案(奥沙利铂 +5-FU/LV)和IROX方案(伊立替康+奥沙利铂)。

     结果显示,FOLFOX组患者的肿瘤进展时间为 8.7个月、缓解率为45%,中位生存时间为19.5个月,优于IROX组(分别为6.5个月、35%和17.4个月)。

     本次会议上,德国学者又比较了IROX方案(奥沙利铂+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV +伊立替康)一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。结果显示,两组的缓解率、PFS、病情稳定率、OS、死亡率及毒性反应等方面无显著差异。

     目前的几项临床研究显示,IROX方案或者再与5-FU/LV联合的效果均未超过FOLFIRI 和FOLFOX方案,在个别报告中,毒性反应增加。

     2. 卡培他滨联合方案

     在晚期结直肠癌治疗的联合方案中,卡培他滨是否可以取代5-FU/LV一直是这几年的研究重点。

     德国Arkenau等进行了Ⅲ期研究,比较奥沙利铂+5-FU/LV的FOLFOX方案和奥沙利铂+卡培他滨的CAPOX方案一线治疗转移性结直肠癌的情况。该研究纳入476例患者。

     结果显示,FOLFOX组(234例) 和CAPOX组(242例)的毒性相似,但CAPOX组手足综合征发生率比较高。在疗效上,FOLFOX组的缓解率较CAPOX组高2%(49%对47%),而中位PFS和中位OS在联合5-FU/LV组均比联合卡培他滨多1个月(分别为8.0个月对7.0个月和17.2个月对16.3个月)。

     西班牙TTD组也报告了采用同样方案比较奥沙利铂联合5-FU/LV或联合卡培他滨一线治疗晚期或转移性结直肠癌Ⅲ期研究的初步结果。该研究计划入组348例患者,中期分析可评价疗效的患者数在两组分别为98例和97例。奥沙利铂+5-FU组缓解率较联合卡培他滨组高(分别为53.6%和46.9%),两组毒性相似。两项研究入组例数均不多,组间差异不显著。

     3. 结直肠癌肝转移的治疗

     结直肠癌肝转移的患者手术切除后5年生存率30%,但往往会复发。

     在EORTC40983 Ⅲ期研究中,研究者对可切除的结直肠癌肝转移患者术前进行FOLFOX4化疗的可行性和危险性进行了评价。

     364例可切除的结直肠癌肝转移患者随机进入FOLFOX4术前化疗6周期、术后化疗6周期组和单手术组,主要观察DFS,其次是安全性。

     对入组的前346例患者至少术后随访3个月,化疗组174例,单手术组172例,两组患者基线特征相似。

     中位随访期为17个月,化疗组术前6周期化疗后84.8%的患者达到CR,化疗组28.2%的患者需剂量调整,3度以上腹泻发生率6.7%,呕吐发生率为2.0%,中性粒细胞减少性发热发生率为1.3%,3度神经毒性发生率为4.7%,没有治疗相关死亡。化疗组和单手术组术后30天内手术并发症发生率分别为24.5%和13.3%,需再接受手术治疗的患者分别占4.5%和2.3%,死亡率分别为0.9%和1.6%。

     该结果表明,术前FOLFOX4化疗安全,手术并发症和死亡率低。有关患者生存的结果有待明年报道。

上海复旦大学肿瘤医院     李进