原发性干燥综合征临床与治疗进展

    最近，Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓｄｓ等对干燥综合征（ＳＳ）的临床和治疗进行了全面的分析，ＳＳ是全身性自身免疫性疾病，主要侵犯外分泌腺，特别是唾液腺和泪腺，临床表现为口干和眼干。（Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５，６４∶３４７）

    临床改变

     ＳＳ病理特征表现是外分泌腺内有灶状样淋巴细胞浸润，这种病理变化可从器官特异性自身免疫病（自身免疫外分泌腺病）发展为各种全身性自身免疫病。近５年的研究显示，ＳＳ的全身表现有以下几方面：

     １． 血管疾病

     皮肤血管炎者占１０％（冷球蛋白血症、紫癜及光过敏等），主要表现为小、中血管炎，血管炎提示ＳＳ在进展期。

     雷诺现象是ＳＳ最常见的血管病变（１３％），雷诺现象可以是ＳＳ最初的表现，也可能是系统性硬皮病的表现。抗着丝点抗体为必查项目，特别是在抗核抗体（ＡＮＡ）高滴度阳性，同时抗Ｒｏ／Ｌａ抗体阴性时，提示ＳＳ可能伴随系统性硬皮病，而不是系统性硬皮病继发ＳＳ。

     ２． 呼吸系统病变

     呼吸系统主要病变在支气管和细支气管（３０％～５０％），并非是间质病变。１／３的ＳＳ患者有下肺气体滞留，小气道疾病造成通气功能障碍。约５０％的ＳＳ患者ＣＴ扫描有大小气道病变。

     ３． 肾脏病变

     ＳＳ的肾脏问题常被认为是肾小管病变，但近期研究表明，肾小球肾炎发病率也占了很重要的比例。对２７例原发性ＳＳ（ｐＳＳ）病人行肾脏病理学检查，１５例为肾小管间质肾炎，１１例为肾小球肾炎（４４％），１例是两种病变并存。常见的肾小球疾病是膜增殖性病变。

     ４． 神经系统病变

     评价ＳＳ的神经系统改变比较复杂，因包括神经病学和精神病学两方面，同时老年ＳＳ常合并脑血管病、老年痴呆病及多发梗死性痴呆等。

     现已认识到单纯感觉神经病也是ＳＳ的特征性表现，其中脊神经和三叉神经病变更为显著。临床表现有３种形式，不超过１个月的亚临床表现占７％；初发症状为无痛性表现持续数年，后期进展加速占２０％；慢性隐匿性发病占７３％。

     ＳＳ还可出现自主性神经病表现，包括间质性类膀胱炎，自主性神经病性心血管异常等。连续对一组ＳＳ患者作心血管试验，反应不正常者高达６９％，有严重自主神经性心血管病者高达８７．５％。

     ５． 肌炎

     ＳＳ常伴有亚临床性肌炎，而不是其他类型的肌病。３０％患者有肌肉疼痛，疼痛可因非炎症性的纤维肌痛和肌炎引起。研究显示，３６例ＳＳ患者中的２６例（７２％）通过肌肉病理学检查证明有肌炎。在没有肌炎症状的ＳＳ患者中，近５０％病理学检查证实有肌炎改变，说明肌肉病理学检查与临床表现没有相关性。

     ６． 听力受损

     １９９７年就已有关于听力丧失的报道，主要表现为听觉减退。１４０例ｐＳＳ患者中的３８例（２７％）有听觉丧失，这些表现可能与抗磷脂抗体、抗核抗体及抗Ｒｏ／Ｌａ抗体有关。

     ７． 血液系统病变

     在一组４００例ｐＳＳ患者的研究中发现，血细胞减少者占３３％，血沉增快者占２２％，高球蛋白血症占２２％。淋巴瘤一直被认为是ＳＳ的并发症，在２３１１例ＳＳ患者中，发展淋巴瘤者９８例（４％）。一项前瞩性研究显示，１０３例ＳＳ患者中，５年内出现７例（７％）淋巴瘤。

     在近期的欧洲多中心研究中，研究者随访了９个中心３３例ＳＳ伴有淋巴瘤的患者，淋巴瘤的特点在这些患者身上被很好地刻画，如淋巴结病、皮肤血管炎、外周神经病、发热和贫血等病状比不伴有淋巴瘤的ＳＳ患者更常见。在这些淋巴瘤中，占４９％的Ｂ细胞淋巴瘤主要位于淋巴结的边缘区，可同时伴有明显的淋巴结外损害（占边缘区型的７９％），主要侵犯唾液腺（５５％）。伴Ｂ细胞淋巴瘤的ＳＳ患者存活率明显降低。

     ８． 原发性干燥综合征

     近５年的大量研究使人们对ｐＳＳ的预后有了更多的认识。尽管ＳＳ不是完全的良性病变过程，但ｐＳＳ的病情进展非常缓慢，在不伴有淋巴瘤时，不会造成外分泌腺急进性破坏和功能丧失。一旦出现淋巴瘤和外分泌腺体以外的临床表现，预后就会很差。

     研究显示，有明显上皮周围损害（如间质性肾炎、肝或肺疾病），同时伴有上皮外损害（如肾小球肾炎、多发性神经病、紫癜和血管炎）的慢性ＳＳ，其发病率和病死率都会明显上升。冷球蛋白血症在以上病变中产生作用，特别是对上皮外表现的出现起重要作用。研究还表明，腺体以外的全身性损害与抗Ｒｏ／Ｌａ抗体之间有密切相关性，提示ｐＳＳ处于非常活动期。

    新的治疗手段

     目前仍没有更好的治疗方法能阻止ＳＳ进展。采用人工泪液或口腔喷雾剂的局部治疗效果也有限，全身性病变需积极处理。最新研究建议，毒蕈碱激动剂可用于局部干燥症状的治疗，生物制剂可用于全身表现的治疗。

     １． 毒蕈碱激动剂

     毛果芸香碱（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）和西维美林（ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）治疗ＳＳ的干燥症状有明显效果。它们刺激腺体的Ｍ１和Ｍ３受体，增加腺体分泌。毛果芸香碱用量在１０～２０ｍｇ／日（５ｍｇ，ｑｉｄ）之间，剂量可再加大。一项１２周的随机临床研究显示，该药能明显缓解干燥症状，患者耐受性好，没有因不良反应而中断治疗。

     西维美林是胆碱能制剂，美国的一项双盲随机对照研究显示，３０ ｍｇ／８ｈ的治疗，能明显减轻干燥症状，改善泪液与唾液的流率。

     ２． 生物制剂

     英夫利昔单抗（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）是抗肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）单抗，研究结果各不一样。在一项纳入１６例ｐＳＳ患者的单中心开放式研究中，患者分别在０周、第２周和第６周接受治疗，注射量为３ ｍｇ／ｋｇ，随访期为１年。患者全身和局部症状均显著缓解。不良作用轻微，１例出现皮诊、发热和关节痛，２例发展至感染性疾病（肠炎和扁桃体炎）。虽然症状改善，但血沉和ＩｇＧ没有变化。

     一项纳入１０３例ｐＳＳ患者的多中心随机双盲对照研究明确显示，英夫利昔单抗治疗ｐＳＳ无明显疗效。其结论是抗ＴＮＦ制剂对特殊的、严重的、顽固性的腺体外的全身治疗有一定作用，因研究资料少，不作为第一线的治疗ｐＳＳ的首选药物。

     研究者对干扰素α（ＩＦＮα）的安全性和有效性也进行了研究。一项纳入４９７例ｐＳＳ患者的ＩＦＮαⅢ期临床研究显示，与安慰剂组相比，经口腔黏膜途径的ＩＦＮα（３次／日，每次１５０ ＩＵ）治疗不能显著提高唾液腺分泌量，但干燥症状有所改善。

     利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）是抗ＣＤ２０单抗，该单抗是在１９７７年被ＦＤＡ批准用于治疗Ｂ细胞淋巴瘤和非肿瘤性自身免疫病的第一个单克隆抗体。ＣＤ２０是Ｂ细胞的一个特异性标记，前Ｂ细胞高表达ＣＤ２０，随后被活化成熟的Ｂ细胞。目前认为该制剂在治疗与淋巴瘤相关疾病中占有重要地位。

     ３． 其他治疗

     目前，正在对糖皮质激素及抗疟药治疗ＳＳ做重新评价。有研究显示，２０例ＳＳ患者接受泼尼松治疗后，血清ＩｇＧ、抗Ｒｏ／Ｌａ抗体和类风湿因子水平明显下降，部分血清ＩｇＡ、ＩｇＭ水平也下降。

     羟氯喹对治疗ＳＳ的关节痛、肌肉痛和虚弱有效。双氯去氧腺苷、阿糖腺苷、奥曲肽、叠氮胸苷和硫唑嘌呤在研究治疗中都显示有一定疗效。