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他汀类药物的强化降脂治疗及其安全性

复旦大学附属华山医院心脏科     李勇

     自从他汀类药物问世以来，随着人们对其认识的深入，尤其是近１０年来完成的一系列大规模临床试验结果，如ＡＦＣＡＰＳ／ＴｅｘａｓＣＡＰＳ研究和ＷＯＳＣＯＰＳ研究均证实了洛伐他汀和普伐他汀对冠心病一级预防的重要意义；４Ｓ研究证实辛伐他汀在高胆固醇血症的冠心病患者中可进一步减少所有原因死亡、心血管死亡和再发心肌梗死的危险；ＣＡＲＥ和ＬＩＰＩＤ研究在血胆固醇水平处于正常范围或轻度升高的冠心病患者中证实，普伐他汀可显著减少所有原因的死亡、再发心肌梗死、脑卒中等事件。他汀类药物已经从单纯的降胆固醇药物演变成预防和治疗心脑血管疾病的重要基础策略。

    降脂治疗的目标值

     Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ心脏研究前瞻性地证实了血胆固醇是冠心病发病的最重要危险因素。２００１年美国胆固醇教育计划第三次成人治疗指南（ＡＴＰ Ⅲ）规定，对无动脉粥样病变同时≤１种其他危险因素者，ＬＤＬ－Ｃ＜４．２ ｍｍｏｌ／Ｌ（１６０ ｍｇ／ｄｌ）；对无动脉粥样硬化疾病，但存在≥２种冠心病危险因素者，ＬＤＬ－Ｃ＜３．４ ｍｍｏｌ／Ｌ（１３０ ｍｇ／ｄｌ）；对已经形成动脉粥样硬化者或等危症糖尿病者，ＬＤＬ－Ｃ＜２．６ ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ ｍｇ／ｄｌ）。

    更加强化降脂治疗的证据及强化降脂的目标人群

     新近发表的大规模临床研究结果为他汀类药物在特殊人群中的应用提供了直接的证据。ＰＲＯＳＰＥＲ研究在５８０４例７０岁以上的老年冠心病高危患者中，比较了普伐他汀４０ ｍｇ与安慰剂的临床疗效和安全性。对这些患者平均治疗随访３．２年后，与安慰剂相比，普伐他汀可降低ＬＤＬ－Ｃ３２％达标率达８２％。而研究的主要联合终点（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死和致死性或非致死性脑卒中）的相对危险则降低１５％（Ｐ＝０．０１４），冠心病死亡的危险降低２４％（Ｐ＝０．０４３），非致死性心肌梗死的危险亦显著降低。

     ＡＳＣＯＴ－ＬＬＡ研究在１０３０５例高血压合并３种以上其他心血管危险因素的患者中进行，结果显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组非致死性心肌梗死和冠心病死亡的相对危险显著降低３６％（Ｐ＝０．０００５）；同时，致死性和非致死性脑卒中的相对危险亦显著降低２７％（Ｐ＝０．００２）。

     心脏保护研究（ＨＰＳ）在２０５３６例４０～８０岁患有冠心病、其他动脉粥样硬化疾病或糖尿病的高危患者中，检验了辛伐他汀４０ ｍｇ对预后的影响。结果表明，在这些基线ＬＤＬ－Ｃ＝３．４１ ｍｍｏｌ／Ｌ（１３２ ｍｇ／ｄｌ）的患者中，辛伐他汀显著减少所有原因的死亡（－１３％，Ｐ＝０．０００３）；同时，冠心病死亡和非致死性心肌梗死减少２５％（Ｐ＜０．０００１），冠脉和其他血管的血运重建手术也显著减少（Ｐ＜０．０００１）。

     ２００４年发表的ＰＲＯＶＥ－ＩＴ研究在４１６２例急性冠脉综合征患者中进一步证实，更加强化的降脂治疗阿托伐他汀８０ ｍｇ与标准降脂治疗普伐他汀４０ ｍｇ相比，治疗２年后，前者ＬＤＬ－Ｃ中位数降至１．６ ｍｍｏｌ／Ｌ６２ ｍｇ／ｄｌ，后者降低至２．４６ ｍｍｏｌ／Ｌ９５ ｍｇ／ｄｌ；与此同时，更加强化的降脂治疗可进一步减少主要心血管事件和死亡１６％（Ｐ＜０．００５）；而且，累积事件曲线从治疗３０天后就开始分离；同时，复发的不稳定型心绞痛以及需要冠状动脉血运重建手术均显著减少；但心肌梗死、心血管原因死亡及所有原因死亡等冠心病转归终点事件的减少均无显著差异。

     按照预先设定的亚组分析显示，ＰＲＯＶＥ－ＩＴ研究中基线ＬＤＬ－Ｃ水平与强化降脂与否对心血管转归终点事件的影响存在显著差异，即在基线ＬＤＬ－Ｃ≥１２５ ｍｇ／ｄｌ的急性冠脉综合征患者中（占受试患者２７％），与普伐他汀４０ ｍｇ相比，阿托伐他汀８０ ｍｇ治疗可进一步降低主要心血管终点事件危险３４％（Ｐ＜０．０５），而在其余７３％ＬＤＬ＜１２５ ｍｇ／ｄｌ的受试患者中，标准降脂治疗与更加强化降脂治疗对主要心血管终点事件危险的降低幅度并无显著差异（Ｐ＞０．０５）。

     ２００５年３月８日公布的ＴＮＴ研究再一次验证了更加强化降脂治疗对改善冠心病高危患者长期预后的重要价值。１５４６４例冠心病合并ＬＤＬ－Ｃ为１３０～２５０ ｍｇ／ｄｌ的患者先接受阿托伐他汀１０ ｍｇ的开放标签治疗，８周后共有１０００１例ＬＤＬ－Ｃ＜１３０ ｍｇ／ｄｌ的患者进入随机、双盲试验，比较阿托伐他汀１０ ｍｇ（标准治疗）与８０ ｍｇ（强化降脂治疗）的研究。对患者平均治疗随访４．９年，平均ＬＤＬ－Ｃ分别降至１０１ ｍｇ／ｄｌ２．６ ｍｍｏｌ／Ｌ和７７ ｍｇ／ｄｌ２．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，与阿托伐他汀１０ ｍｇ相比，阿托伐他汀８０ ｍｇ能够减少主要联合终点（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、复苏的心脏骤停及致死和非致死性脑卒中）２２％（Ｐ＝０．００２）；非致死性、非手术操作相关心肌梗死减少２２％（Ｐ＝０．００４）；致死和非致死性脑卒中减少２５％（Ｐ＝０．０２）。但令人关注的是，尽管心肌梗死和脑卒中均显著减少，但ＴＮＴ研究中强化降脂治疗组与标准治疗组相比，所有原因的死亡并无减少（５．６％对５．７％Ｐ＝０．９２），其中心血管原因的死亡呈减少趋势（２．５％对３．１％Ｐ＝０．０９），但非心血管原因的死亡却在强化降脂组有增加的趋势（３．２％对２．５％Ｐ＝０．０７）。

     因此，目前对冠心病患者或急性冠脉综合征患者而言，更加积极的强化降脂治疗，将ＬＤＬ－Ｃ从１００ ｍｇ／ｄｌ进一步降低至７５ ｍｇ／ｄｌ的他汀类药物治疗可进一步改善患者的长期预后。ＡＴＰ Ⅲ２００４年增补意见亦提出，对冠心病极高危和高危患者，降脂治疗的目标为，至少应将ＬＤＬ－Ｃ降至１００ ｍｇ／ｄｌ以下，亦可选择将ＬＤＬ－Ｃ降至７０ ｍｇ／ｄｌ以下。但ＰＲＯＶＥ－ＩＴ和ＴＮＴ研究均显示，对已经获得比较完善的抗冠心病治疗（抗血小板、β受体阻滞剂、 ＡＣＥＩ及冠状动脉血运重建）的患者，与标准降脂治疗相比，更加积极强化的降脂治疗并不能显著减少心血管死亡及总死亡事件。

    他汀类药物降脂治疗的安全性

     药物相互作用是导致他汀类药物治疗的安全性顾虑的重要因素。任何影响细胞色素P450同工酶尤其是３Ａ４活性的药物均可能导致严重后果。贝特类降脂药物尤其是吉非罗齐、烟酸、华法林、洋地黄类强心药、胺碘酮、环孢素、大环内酯类抗生素、氟西汀、抗组胺药物及柚子汁等均可通过影响细胞色素P450同工酶导致体内他汀类药物水平升高。其他可能增加他汀类药物不良反应的因素有剂量增加、高龄、身材瘦小、女性、肝肾功能障碍、围手术期、甲状腺机能减退、多系统疾病（糖尿病）和酗酒。绝大多数他汀类药物均通过肝脏细胞色素P450同工酶３Ａ４通路代谢（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀），氟伐他汀主要通过２Ｃ９少部分通过３Ａ４代谢，罗苏伐他汀通过２Ｃ９和２Ｃ１９代谢。普伐他汀是唯一不通过细胞色素P450代谢的他汀类药物。

     总体上，已经有足够的证据表明，标准治疗剂量的他汀类药物长期治疗具备可靠的安全性。但是更加强化的他汀类药物强化治疗，尤其在临床实践中，冠心病高危患者往往同时服用其他可能影响他汀类药物代谢的药物，因此需要小心谨慎地使用大剂量他汀类药物。失去安全性保障的治疗方案不可能获得满意的治疗效果。

     临床实践中，更加强化的他汀类药物降脂治疗受到明显的限制。第一，并非他汀类药物的治疗剂量加倍，降脂作用也加倍。一般来说，标准他汀类药物治疗可使得ＬＤＬ－Ｃ降低３０％左右，在此基础上，他汀类药物剂量加倍，所能获得的ＬＤＬ－Ｃ降低幅度仅增加７％，即使将他汀类药物的用量增加到最大的允许剂量，ＬＤＬ－Ｃ的降幅至多为５０％。对治疗前ＬＤＬ－Ｃ＞１５０ ｍｇ／ｄｌ的患者，单用他汀类药物很难将ＬＤＬ－Ｃ降至７０ ｍｇ／ｄｌ以下，ＴＮＴ研究的结果再次证实了这一推论。第二，强化降脂必须用大剂量他汀（常规剂量的８倍）才能使ＬＤＬ－Ｃ大幅下降，从而进一步带来临床益处（ＰＲＯＶＥ－ＩＴ、ＴＮＴ）。在Ａ ｔｏ Ｚ研究中，两组间（安慰剂／辛伐他汀２０ ｍｇ／ｄｌ对辛伐他汀４０ ｍｇ／ｄｌ／８０ ｍｇ／ｄｌ）ＬＤＬ－Ｃ水平差异不够大，因此临床结果Ｐ值亦无意义。所有他汀类药物的标准治疗剂量均不能做到强化降脂。第三，大剂量他汀类药物治疗可能导致严重的骨骼肌病变甚至是致命的骨骼肌溶解。标准治疗剂量的他汀类药物安全性已经得到证实。普伐他汀汇总分析（ＰＰＰ）表明，在超过１１２０００患者－年的治疗观察中，普伐他汀４０ ｍｇ的安全性与安慰剂相同。

     然而，更加强化的他汀类药物强化治疗却可能增加安全性顾虑。ＰＲＯＶＥ－ＩＴ和ＴＮＴ研究中均显示阿托伐他汀８０ ｍｇ治疗后，肝功能损害（转氨酶升高＞３倍正常值上限）的比例是标准治疗组的３倍，但骨骼肌病变的危险并无显著增加。另一项在急性冠脉综合征患者中比较辛伐他汀８０ ｍｇ与２０ ｍｇ的Ａ ｔｏ Ｚ研究提示，更加强化的降脂治疗可显著增加骨骼肌病变的危险。２００１年强力的西立伐他汀就是因为使用较大剂量引起骨骼肌溶解导致死亡而撤出市场。

    总 结

     他汀类药物治疗已经成为当代动脉粥样硬化疾病治疗的基础药物。冠心病高危患者不论血胆固醇处于高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平，均能从他汀类药物的治疗中获益。他汀类药物临床获益主要来源于ＬＤＬ－Ｃ水平的降低。但对多数血脂水平增高的患者，期望单用一种他汀类药物将ＬＤＬ－Ｃ降至７０ ｍｇ／ｄｌ以下并不现实，而且并非所有血脂异常的患者均需如此积极的强化降脂治疗，只有那些冠心病高危和极高危患者才需要考虑将ＬＤＬ－Ｃ降至７０ｍｇ／ｄｌ以下。对大多数冠心病患者，标准降脂治疗可将ＬＤＬ－Ｃ降至１００ ｍｇ／ｄｌ以下或降幅达３０％，就已经可使患者获得与更加强化降脂治疗相似的减少心血管致死和致残的结果，并且安全性亦已经得到充分的证实和保障。对那些需要采用更加积极他汀类药物降脂治疗的冠心病高危和极高危患者，应强调小心谨慎并密切监测不良反应和安全性。总之，目前我们广大医务工作者的当务之急仍旧是治疗安全达标。