恶性肿瘤治疗研究新进展

——第一届罗氏亚洲肿瘤论坛专家报告综述

     第一届罗氏亚洲肿瘤论坛会议围绕当前临床肿瘤治疗的一些热点领域，特别是乳腺癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ　的治疗进行了交流，现将其中的重要内容作一概要介绍。

    乳腺癌

    手术后辅助治疗方案及药物的选择

     现有研究表明，乳腺癌术后辅助治疗能够明显提高患者的生存率。一般认为，对淋巴结转移和雌激素受体（ＥＲ）阴性的病人应给予手术后辅助化疗。随机分组研究结果显示，含蒽环类药方案〔ＣＡＦ（环磷酰胺＋多柔比星＋５氟尿嘧啶）、ＡＣ（多柔比星＋环磷酰胺）〕优于ＣＭＦ方案（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋５氟尿嘧啶）。ＮＡＳＡＢＰ Ｂ－２３试验发现，４个周期ＡＣ方案的疗效与６个周期ＣＭＦ方案疗效相近。其他一些多中心临床研究表明，ＣＡＥ　Ｆ ６个周期的疗效优于ＣＭＦ ６个周期的疗效。

     辅助化疗方案中加用紫杉类药的价值尚不明确。有关紫杉醇在辅助治疗中地位的研究有ＣＡＬＧＢ ９３４４和ＮＳＡＢＰ Ｂ－２８两个重要临床试验。两组结果基本相似，ＡＣ方案加用紫杉醇后，能够显著提高ＥＲ阴性病人的无瘤生存率ＤＦＳ　和总生存率（ＯＳ　。

     ＢＩＣＩＲＧ ００１试验应用ＴＡＣ方案（多西紫杉醇＋多柔比星＋环磷酰胺）与ＦＡＣ方案（５－ＦＵ＋多柔比星＋环磷酰胺）对１４９１例淋巴结阳性乳腺癌患者进行了随机对照研究。化疗后３３个月的中期结果显示，ＴＡＣ方案与ＦＡＣ方案相比，患者ＤＦＳ显著提高（８２％对７４％，Ｐ＜０．０５）。进一步分析表明，对腋窝淋巴结转移＜３枚的患者，两组ＤＦＳ和ＯＳ分别为９０％对７９％（Ｐ＝０．０００２）与９６％对８９％（Ｐ＝０．００６），均有显著差异。

     目前认为，对ＥＲ阳性的病人，无论是否绝经以及是否有淋巴结转移，均应考虑给予他莫昔芬（ＴＡＭ）治疗。荟萃分析结果显示，口服ＴＡＭ １年、２年和５年能使年复发率和死亡率分别降低２１％与１２％、２９％与１７％以及４７％与２６％，表明口服ＴＡＭ ５年的效果优于１～２年。但是，现有资料尚不能说明口服更长时间ＴＡＭ是否优于口服ＴＡＭ ５年。因此，ＴＡＭ的标准治疗是在化疗结束后连服５年。

     由于芳香化酶抑制剂来曲唑与阿那曲唑用于治疗晚期乳腺癌显示出其疗效优于甲地孕酮和ＴＡＭ，故上述药物先后用于辅助治疗。ＡＴＡＣ研究中位随访３年的初步结果显示，与ＴＡＭ组相比，阿那曲唑组患者复发率降低２０％，但联合给药与单用ＴＡＭ组疗效相似，目前正在继续随访以确定各自的最终疗效。

    手术后辅助生物治疗

     曲妥珠单抗是一种能阻断ＨＥＲ２蛋白的人源化单克隆抗体，该药在联合化疗治疗ＨＥＲ２高表达的晚期乳腺癌患者的研究中已经显示出优于单用化疗的疗效。目前，国际上正在开展曲妥珠单抗用于辅助治疗的临床试验，４个主要的国际临床研究拟入组１万例以上患者，这些试验将有助于确定曲妥珠单抗在ＨＥＲ２高表达的乳腺癌患者中的辅助治疗地位。

    基因扩增与乳腺癌辅助治疗

     乳腺癌患者常常存在过度辅助治疗问题。发表在２００２年《自然》杂志上的一篇文章对这一问题进行了探讨。研究者对７８例未经治疗的淋巴结阴性乳腺癌患者进行了随访。结果发现，４４例在随访８年时无复发，３４例在５年内复发。研究者对每例乳腺癌患者均进行基因检测分析，共分析５０００个基因，发现其中７０个基因与乳腺癌患者预后差相关。进一步分析表明，对于复发组患者，如果按Ｓｔ． Ｇａｌｌｅｎ标准与基因分析结果，分别有９７％和９１％的患者应该接受辅助治疗；而对无复发组患者，则分别有７０％与２７％的患者应接受辅助治疗。这一结果提示，如果按照Ｓｔ． Ｇａｌｌｅｎ标准，对乳腺癌患者，有可能存在“过度治疗”，而通过基因表达谱的分析，则有可能针对那些复发高危患者进行化疗，从而避免“过度化疗”。

    晚期转移性乳腺癌（ＭＢＣ）的治疗

     蒽环类药物是治疗ＭＢＣ的最常用药物，当蒽环类药物治疗无效或耐药时，临床上常常选用紫杉类、长春瑞滨（ＮＶＢ）等药。然而，在Ⅲ期临床研究中，多西紫杉醇（ＴＸＴ）是唯一显示其疗效优于非蒽环类药联合方案的药物，其疗效（有效率与中位进展时间）优于ＭＶ方案（丝裂霉素＋长春花碱）和ＭＦ方案（甲氨蝶呤＋５氟尿嘧啶）。

     曲妥珠单抗对ＨＥＲ２阳性ＭＢＣ有效，与单用紫杉醇（９６例）相比，曲妥珠单抗合并紫杉醇（９２例）能显著提高疗效。有效率分别为１６％和３８％（Ｐ＜０．００１），中位ＴＴＰ分别为３．０个月和６．９个月（Ｐ＜０．００１），中位生存期分别为１８．４月和２２．１个月（Ｐ＝０．２１）。多西紫杉醇、ＮＶＢ、顺铂等药与曲妥珠单抗合用有协同或叠加作用。

     卡培他滨能高度特异性地在肿瘤组织中转化为５－ＦＵ而发挥作用，催化卡培他滨转化为５－ＦＵ的关键酶是胸苷磷酸化酶（ＴＰ），该酶在肿瘤组织中的活性显著高于正常组织。许多药物，如紫杉醇、ＴＸＴ、ＮＶＢ、吉西他滨等能显著上调ＴＰ酶活性，因而卡培他滨与这些药物联合使用能使其疗效大大增加。

     许多国家已经批准卡培他滨可用于紫杉类耐药性乳腺癌的治疗。Ⅲ期临床研究结果显示，与单用ＴＸＴ相比，卡培他滨合并ＴＸＴ方案（ＸＴ）能显著延长患者的生存期，两组患者中位生存期分别为１１．５个月与１４．５个月（Ｐ＝０．０１２６）。目前，美国的一组多中心临床研究拟对１８３０例乳腺癌患者术后给予ＡＣ方案化疗４个周期，然后随机分为两组，一组患者再用紫杉醇方案治疗４个周期，另一组患者则用ＸＴ方案化疗４个周期，通过随访比较两组患者的长期生存率。

    结直肠癌

     ２０世纪８０年代之前，大多数研究提示，辅助治疗并不能提高结直肠癌患者的生存率。１９８８年发表的一项荟萃分析结果提示，辅助化疗虽能使患者５年生存率提高３％～５％，但无统计学意义。直至９０年代后期，一些大规模随机分组临床研究结果才显示，对Ｄｕｋｅｓ’Ｂ２和Ｃ期患者，辅助化疗能使复发率降低４０％，死亡率降低３３％。其中，ＩＮＴ ００３５研究将Ｃ期患者随机分为手术后观察组（３１５例）及５－ＦＵ／左旋咪唑（Ｌｅｖ）组（３０４例），结果显示，两组ＤＦＳ分别为４７％与６３％，ＯＳ分别为５５％与７１％；ＩＮＴ ００８５试验将Ｂ_２及Ｃ期患者随机分为术后观察组（１５１例）及５－ＦＵ／亚叶酸钙（ＬＶ）组（１５８例），结果两组的ＤＦＳ分别为５８％与７４％，ＯＳ分别为６３％与７４％。

     ＮＣＣＴＧ试验对Ｂ_２和Ｃ期患者随机分为５－ＦＵ／Ｌｅｖ方案化疗６个月组（２２２例）与１２个月组（２２０例），５－ＦＵ／Ｌｅｖ／ＬＶ方案化疗６个月组（２２３例）与１２个月组（２２６例）。随访４～５年，结果表明，接受５－ＦＵ／Ｌｅｖ方案化疗６个月和１２个月的患者，ＤＦＳ分别为５８％和６３％，ＯＳ分别为６０％和６８％；接受５－ＦＵ／Ｌｅｖ／ＬＶ方案化疗６个月和１２个月患者的ＤＦＳ分别为６３％和５７％，ＯＳ分别为７０％和６３％。

     ＩＮＴ００８９试验对３７５９例Ｂ_２和Ｃ期患者随机分为４组：①５－ＦＵ／Ｌｅｖ×６个月；②５－ＦＵ／低剂量ＬＶ×６个月；③５－ＦＵ／高剂量ＬＶ×８个月；④５－ＦＵ／Ｌｅｖ／低剂量ＬＶ×６个月。随访４～５年，结果显示，４组患者的ＤＦＳ分别为５６％、５９％、６０％和６０％，ＯＳ分别为６３％、６６％、６５％和６７％。

     以上结果均表明，辅助化疗１２个月与６个月的结果相似，延长化疗时间并不能提高疗效；大剂量和小剂量ＬＶ方案的疗效无显著差异。故５－ＦＵ／ＬＶ方案化疗６个月已经成为结直肠癌的标准辅助化疗方案。

     近年来，口服氟嘧啶类药不断问世，其中，卡培他滨是这类药物中疗效较为突出的。一组有６０５例患者入组的ＩＩＩ期随机临床研究表明，接受卡培他滨（３０２例）和５－ＦＵ／ＬＶ（３０３例）治疗患者的总有效率分别为２４．８％和１５．５％（Ｐ＝０．００５）；中位疾病进展时间分别为４．３个月和４．７个月（Ｐ＝０．７２）；中位总生存期分别为１２．５个月和１３．３个月（Ｐ＝０．９７４）。卡培他滨的主要缺点是手足综合征发生率增高，但腹泻、口腔炎、恶心和脱发等不良反应的发生率显著低于５－ＦＵ／ＬＶ组（Ｐ＜０．０００２）。以上结果表明，口服卡培他滨使用方便，疗效与５－ＦＵ／ＬＶ相似，且毒性较低。

     依立替康（ＣＰＴ－１１）和奥沙利铂（ＯＸＡ）治疗晚期结直肠癌的疗效已经获得肯定，目前正在进行ＣＰＴ－１１或ＯＸＡ联合５－ＦＵ的辅助治疗临床研究。

     Ｎ９７４１试验评价了ＣＰＴ－１１联合５－ＦＵ／ＬＶ（２８９例）、ＯＸＡ联合５－ＦＵ（２７７例）及ＯＸＡ联合ＣＰＴ－１１（２７５例）方案治疗晚期结直肠癌的作用。结果发现，ＣＰＴ－１１联合静脉灌注５－ＦＵ／ＬＶ方案早期死亡例数较多，研究中３组死亡例数分别为１３例（４．５％）、５例（１．８％）和５例（１．８％）。ＣＡＬＧＢ８９８０３试验是结直肠癌的辅助治疗试验，选择Ｄｕｋｅｓ’Ｃ期患者，随机分入ＣＰＴ－１１联合静脉灌注５－ＦＵ／ＬＶ组（６３５例）与５－ＦＵ／ＬＶ组（６２８例）。结果亦发现前者死亡例数较多，两组死亡例数分别为１６例（２．５％）与５例（０．８％）。患者主要死于胃肠道毒性及血管综合征。上述辅助治疗的远期疗效有待进一步观察。

     ＯＸＡ与５－ＦＵ／ＬＶ相比，虽然毒性较大，但并未增加早期死亡例数。ＯＸＡ联合５－ＦＵ的辅助治疗研究有两个：ＮＳＡＢＰ Ｃ－０７试验纳入２４７２例Ｂ２和Ｃ期患者，比较ＯＸＡ联合静脉灌注５－ＦＵ／ＬＶ每周方案　组与静脉灌注５－ＦＵ／ＬＶ（每周方案）组的疗效；ＭＯＳＡＩＣ试验纳入２２４６例Ｂ_２和Ｃ期患者比较ＯＸＡ联合５－ＦＵ／ＬＶ（双周方案）与５－ＦＵ／ＬＶ（双周方案）的治疗效果。

    非霍奇金淋巴瘤

     ＣＨＯＰ方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）一直是治疗ＮＨＬ的标准方案，近年来，虽然有人先后报道了一些新的联合方案，但其疗效均未超过ＣＨＯＰ方案。利妥昔单抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）是一种针对ＣＤ_２０的人鼠嵌合单抗，对化疗后复发的低度恶性Ｂ细胞淋巴瘤，单用有效率为４８％，其中ＣＲ率６％。利妥昔单抗与喷司他丁（一种酶抑制剂）联合应用，有效率可达７０％。

     最近，法国的淋巴瘤协作组ＧＥＬＡ首次发表了利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ与单用ＣＨＯＰ治疗３９９例初治弥漫型大Ｂ细胞淋巴瘤（ＤＬＣＬ）的随机分组临床研究结果。试验分为利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ组与单用ＣＨＯＰ组，结果显示，治疗期间进展的患者分别为２２％与９％（Ｐ＝０．００２），ＣＲ分别为７６％与６３％（Ｐ＝０．００５），复发率分别为２５％与１４％（Ｐ＝０．００２），ＤＦＳ分别为５７％与３８％（Ｐ＜０．００１），总生存率分别为７０％与５７％（Ｐ＝０．００７）。该研究表明，利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ的疗效明显优于单用ＣＨＯＰ，这是近２０年来所报道的疗效超过ＣＨＯＰ的第一个方案。

     综上所述，乳腺癌术后辅助化疗的适应证已经明确，对淋巴结转移和激素受体阴性的病人应给予手术后辅助化疗，临床研究表明，含蒽环类方案（ＣＡＦ、ＡＣ）优于ＣＭＦ方案；同时，对最佳化疗方案及辅助治疗期限的探索也取得了重要进展，激素类药物他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、肿瘤内激活靶向药物卡培他滨及生物靶向人源化单抗曲妥珠单抗的临床疗效得到了多项临床试验的证实。

     此外，对结直肠癌患者的术后辅助化疗能使其复发率和死亡率降低，５ＦＵ／ＬＶ化疗６个月方案成为结直肠癌的标准辅助化疗方案。新药依立替康和奥沙利铂联合５－ＦＵ治疗的不良反应发生率较高，其临床远期疗效有待进一步观察。而卡培他滨以其相似的生存期，更高的疗效和较低的不良反应将逐步替代５ＦＵ／ＬＶ成为治疗结直肠癌联合化疗方案的首选。在治疗ＮＨＬ的临床研究中，利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ方案的总生存率为７０％，超过标准ＣＨＯＰ方案５７％的生存率，为ＮＨＬ的临床实践翻开了崭新的一页。

中国医学科学院肿瘤医院内科     徐兵河 孙燕